Le PBI-4050

Le PBI-4050 est un médicament candidat oralement actif dont l’excellent profil d’innocuité et d’efficacité a été confirmé par plusieurs études in vivo ciblant la fibrose. La fibrose est un processus très complexe par lequel une inflammation continue fait en sorte que des organes vitaux cessent de fonctionner, au fur et à mesure que les tissus normaux sont remplacés par du tissu fibrotique (cicatriciel). Les données de preuve de concept générées à ce jour confirme l’activité anti-fibrotique de notre médicament candidat principal dans plusieurs organes, notamment les reins, le cœur, les poumons et le foie.

Actuellement, les indications visées par le PBI-4050 comprennent la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), le syndrome d’Alström, l’insuffisance rénale chronique ou les maladies rénales des personnes diabétiques, le syndrome métabolique et le diabète de type 2.

Vous trouverez plus d’informations au sujet de chacune de ces indications ci-dessous.

La fibrose pulmonaire idiopathique

La fibrose pulmonaire idiopathique (« FPI ») est une maladie chronique, dévastatrice et ultimement mortelle qui est caractérisée par un déclin progressif de la fonction respiratoire. Il s’agit d’une forme particulière de maladie pulmonaire interstitielle par laquelle les petits sacs alvéolaires des poumons sont graduellement remplacés par du tissu fibrotique (cicatriciel), ce qui entraîne une aggravation de la dyspnée (essoufflement). La FPI est habituellement associée à un mauvais pronostic. Le terme « idiopathique » est utilisé, car la cause de la fibrose pulmonaire n’est pas encore connue. En général, la fibrose pulmonaire idiopathique survient chez des adultes âgés de 50 à 70 ans, en particulier chez ceux ayant des antécédents de tabagisme, et touche plus souvent les hommes que les femmes.

L’exacerbation aiguë chez les patients atteints de FPI se définit par une accélération soudaine de la maladie ou par une blessure aiguë idiopathique additionnelle sur les tissus fibrotiques qui provoque un taux de mortalité aussi élevé que 85 %, avec des périodes de survie moyenne de 3 à 13 jours.

Prévalence :
La fibrose pulmonaire idiopathique touche environ 130 000 personnes aux États-Unis, et environ 48 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. Environ 40 000 personnes souffrant de FPI meurent chaque année, un nombre comparable au nombre de décès causés par le cancer du sein. Le taux de mortalité dans les 5 ans chez les patients atteints de FPI est estimé entre 50 % et 70 %.

Stade de développement :
Prometic a annoncé des résultats positifs pour son essai clinique ouvert de phase 2 complété sur des patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (« FPI »). En plus de confirmer l’excellent profil d’innocuité et la bonne tolérabilité du PBI-4050 (800 mg) administré quotidiennement aux patients atteints de FPI, l’objectif de cette étude était de démontrer les premiers signes d’efficacité clinique du traitement à l’aide du PBI-4050, que ce soit en monothérapie ou en combinaison avec le régime thérapeutique standard, soit le nintedanib ou la pirfenidone.

En tout, 40 patients faisaient partie de cette étude qui se déroulait dans six sites au Canada, et ils ont tous terminé le traitement de 12 semaines ; 9 patients n’ont reçu que du PBI-4050, 16 ont reçu du PBI-4050 et du nintedanib, et 15 ont reçu du PBI-4050 et de la pirfenidone. Les caractéristiques de base des patients recrutés pour cette étude étaient similaires à celles des patients recrutés pour des études antérieures sur la FPI à répartition aléatoire et contrôlées, effectuées par d’autres sociétés pharmaceutiques, à savoir ASCEND et INPULSIS.

Tel que démontré par les études de grande envergure mentionnées précédemment, les patients de FPI expérimentent habituellement un déclin progressif dans leur fonction respiratoire. Au contraire, dans le cadre de l’étude clinique de Prometic, la capacité respiratoire des patients, mesurée comme étant la capacité vitale forcée (« CVF (ml) »), est demeurée stable après 12 semaines de traitement avec le PBI-4050 seul et également pour les patients recevant du PBI-4050 combiné au nintedanib pour le traitement de la FPI, et était supérieure à celle des patients traités avec du PBI-4050 combiné à la pirfenidone pour le traitement de la FPI.

Études cliniques

Le syndrome métabolique et le diabète de type 2 qui y est associé

Certains modèles précliniques utilisés pour démontrer l’activité pharmacologique du PBI-4050 impliquent la présence de diabète, d’obésité, d’hypertension conduisant à un taux accéléré de fibrose dans le foie, les reins et le pancréas, ainsi qu’à des décès prématurés. Des modèles murins comme le modèle de souris db/db eNOS — / — effectué à l’Université de Vanderbilt ou le modèle de souris db/db uninéphrectomisé effectué chez Prometic ont aidé à démontrer que l’effet combiné du PBI-4050 de réduire la fibrose et l’infiltration de macrophages dans les tissus adipeux, dans le pancréas, les reins et le foie, a non seulement amélioré l’état de ces organes et la survie des animaux comparativement au contrôle, mais a également significativement réduit la glycémie. Étant donné que la réduction de la fibrose chez les humains nécessite des essais à long terme, la Société a entrepris un premier essai de phase 2 chez des patients présentant des symptômes semblables à ceux décrits dans le modèle de souris db/db eNOS — / — : Syndrome métabolique et diabète de type 2 (DT2/SM). Bien qu’il ne s’agisse pas d’une indication médicale dont la Société cherche ultimement à cibler la commercialisation avec le PBI-4050, l’objectif de cette étude était de déterminer rapidement si l’activité pharmacologique observée chez les animaux modèles précliniques se reproduisait chez l’humain. Une attention particulière a été accordée à la glycémie dans le cadre d’un test clinique de phase 2 puisque cet effet devrait être mesurable en l’espace de 8 à 12 semaines.

Prévalence :
La Fédération internationale du diabète estime qu’en 2013, il y avait 300 millions de diabétiques dans le monde, et que ce nombre passera à 600 millions d’ici 2035. Le Center for Disease Control estime qu’un enfant sur trois nés aux États-Unis en l’an 2000 développera le diabète au cours de sa vie.

Stade de développement :
Cette étude a réalisé ses paramètres primaires et secondaires. En plus de l’innocuité et de la tolérabilité, l’essai visait aussi à évaluer les effets du PBI-4050 sur les paramètres du syndrome métabolique et sur les biomarqueurs pro-inflammatoires/fibrotiques et diabétiques dans le sang et l’urine. Dans cette étude clinique ouverte de phase 2, le PBI-4050 (800 mg) a été administré quotidiennement à 24 patients déjà traités au moyen de médicaments approuvés sur une période de 12 semaines supplémentaires. Douze de ces patients ont été recrutés pour une période de 12 semaines supplémentaires au cours de laquelle l’efficacité et l’innocuité observées après 12 semaines ont été maintenues après 24 semaines. Le PBI-4050 a été bien toléré et n’a provoqué aucun effet indésirable grave.

L’activité pharmacologique du PBI-4050 a été confirmée grâce à la diminution cliniquement significative du taux d’hémoglobine glyquée (« HbA1c ») entre la date de sélection et la 12e semaine. Par exemple, les 15 patients ayant un taux d’HbA1c égal ou supérieur à 7,5 lors de la sélection ont enregistré une diminution moyenne de -0,75 % (p = 0,000 4). Les 12 patients ayant participé à la période de prolongation de l’étude de 12 semaines avaient un taux d’HbA1c de 7,7 lors de la sélection et ont enregistré une diminution de -0,8 % à la semaine 24. Ces résultats cliniques sont de bon augure pour le PBI-4547 qui a démontré des effets encore plus prononcés sur les paramètres métaboliques dans les modèles précliniques par rapport au PBI-4050.

Études cliniques

Le syndrome d’Alström Syndrome (SA)

Le SA est un syndrome héréditaire autosomique récessif rare caractérisé par l’apparition, dès l’enfance ou l’adolescence, du diabète de type 2 avec une sévère résistance à l’insuline, une dyslipidémie, de l’hypertension et une fibrose sévère dans plusieurs organes, dont le foie, les reins et le cœur.
Le SA est aussi caractérisé par une perte de vision et d’audition progressive, une forme de maladie cardiaque élargissant et affaiblissant le muscle cardiaque (myocardiopathie dilatée) et par une petite taille. Le SA peut aussi causer des problèmes médicaux graves et potentiellement fatals impliquant le foie, les reins, la vessie et les poumons. Certaines personnes atteintes du syndrome d’Alström souffrent d’une affection cutanée appelée « acanthosis nigricans », qui cause l’épaississement, la noirceur et l’aspect « velouté » de la peau dans les plis du corps. Les signes et les symptômes du syndrome d’Alström varient en gravité, et tous les individus affectés ne présentent pas toutes les caractéristiques de ce trouble.

Prévalence :
Le syndrome d’Alström affecte les hommes et les femmes en nombre égal. L’incidence exacte est inconnue. Les estimations se classent entre une à 10 000 personnes et une à 1 000 000 personnes dans la population générale. Environ 1200 personnes atteintes de ce syndrome ont été identifiées dans le monde entier.

Stade de développement :
L’essai en cours sur le SA est un essai clinique ouvert de phase 2 à un seul volet qui consiste en une évaluation comparative d’études indépendantes au cours desquelles les patients sont traités avec une dose de PBI-4050 (800 mg) par jour. Chaque patient est évalué par rapport à son propre niveau de référence et par rapport à son historique de progression de la maladie, lorsque l’information est disponible, compte tenu de la gravité de son état de santé. L’étude clinique a maintenant recruté 12 patients.
À ce jour, les patients ont reçu 52 semaines de traitement avec le PBI-4050. L’innocuité et la tolérabilité du PBI-4050 ont été confirmées au cours de cette période prolongée. Un bref résumé des résultats les plus significatifs est présenté ci-après.

Les résultats Fibroscan® chez les 10 patients ayant reçu au moins 36 semaines de traitement ont démontré une amélioration statistique significative de la mesure de dureté hépatique, passant d’une moyenne de départ de 10,2 kPa à une moyenne de 8,1 kPa à la dernière mesure, une diminution absolue de 2 kPa (p = 0,021 9, 95 % IC -3,52, -0,46). Fibroscan® est une méthode non invasive pour l’évaluation clinique de la fibrose hépatique avec un haut degré de précision et de reproductibilité, notamment chez les patients atteints de fibrose établie (≥ F2) ((Cassinotto 2016). Les mesures Fibroscan® pour tous les patients ont été effectuées par un seul opérateur expérimenté. Pour s’assurer de la fiabilité du test, un minimum de 10 lectures valides ont été prises pour chaque patient, avec un taux de réussite requis d’au moins 60 % et un écart interquartile de <= 30 % de la valeur médiane.

Les résultats d’IRM du foie ont également indiqué une réduction moyenne de -11 % du résultat ajusté pour le premier trimestre entre la mesure initiale et la dernière mesure disponible (p = 0,019 5, 95 % IC : -92,3, 9,8) ce qui démontre des améliorations à la fibrose hépatique.

En plus des preuves préliminaires d’efficacité observées au niveau de la fibrose hépatique tel que présentées ci-dessus, notre analyse des données provisoire d’IRM cardiaque indique une réduction de la fibrose cardiaque chez chaque patient après le début du traitement avec PBI-4050 (p<0,001).

Une réduction importante des principaux biomarqueurs urinaires de lésions rénales permanentes chez les 12 patients pour lesquels les résultats de la semaine 24 sont disponibles a également été observée. Finalement, des effets positifs sur d’autres paramètres du foie et des tissus adipeux ont également été observés et seront présentés lors de congrès scientifiques à venir.

La société a récemment publié le résumé de données issues de biopsies de foie et de graisse. Le tissu adipeux dysfonctionnel impliquant l’agrandissement des cellules de graisse est connu pour augmenter le risque cardiométabolique. Chez les patients du syndrome d’Alstrom, le tissu adipeux est caractérisé par l’augmentation importante et la coalescence d’adipocytes qui forment de la vacuolisation vésiculaire/stéatose géante. Après 24 semaines de traitement avec le PBI-4050, les adipocytes étaient plus distincts, plus petits et aucune coalescence n’était observée.

L’essai se déroule au centre spécialisé en soins des patients atteints du syndrome d’Alström du Queen Elizabeth Hospital de Birmingham, au Royaume-Uni. Ce centre a récemment publié des données selon lesquelles beaucoup de ces patients présentent une stéatose hépatique non alcoolique et une fibrose hépatique avancée à un âge précoce, confirmant des publications antérieures démontrant une très forte incidence de la SHNA dans la cirrhose du foie, avec mortalité associée au syndrome d’Alström.

Études cliniques

Maladie rénale chronique/Maladie rénale de personne diabétique

La maladie rénale chronique (MRC), également connue sous le nom d’insuffisance rénale chronique, est une perte progressive de la fonction rénale sur une période de plusieurs mois ou plusieurs années. Les directives professionnelles classent la gravité de la MRC en cinq stades, le stade 1 étant le moins grave et causant généralement peu de symptômes, et le stade 5 étant une maladie grave avec une espérance de vie médiocre si elle n’est pas traitée. La MRC de stade 5 est souvent appelée insuffisance rénale en phase terminale ou maladie rénale en phase terminale, et elle est en grande partie synonyme de l’expression « insuffisance rénale chronique ». Elle signifie habituellement que le patient a besoin d’une thérapie de remplacement rénal, qui peut impliquer une forme de dialyse mais idéalement une greffe de rein.

Prévalence :
Vingt-six millions de patients aux États-Unis ont reçu un diagnostic de maladie rénale chronique (MRC). Les patients atteints de MRC de stade sévère (stades 3 et 4) souffrent d’une perte progressive et accélérée de leur fonction rénale (maladie rénale en phase terminale ou insuffisance rénale terminale) entraînant la nécessité d’une dialyse d’entretien ou d’une greffe de rein.

Stade de développement :
Le PBI-4050 a complété une étude randomisée, à double insu, contrôlée par placebo, en phase multidose Ib, afin de confirmer l’innocuité et la tolérabilité du PBI-4050 et de déterminer le profil pharmacocinétique du PBI-4050 après la prise de plusieurs doses orales pendant 10 jours chez des patients atteints d’un dysfonctionnement rénal de stade 3 b ou 4. L’étude a été menée auprès de huit (8) patients, six (6) d’entre eux recevant du PBI-4050 et deux autres recevant un placebo apparié.

La Société prévoit établir des partenariats pour d’autres indications médicales plus larges ou dans d’autres régions géographiques exigeant une portée commerciale et des ressources locales nettement plus importantes. Il n’est généralement pas de l’intention de Prometic d’entreprendre de façon indépendante des essais cliniques plus poussés (étude de phase 3) pour des indications fréquentes comme l’insuffisance rénale chronique ou les maladies rénales des personnes diabétiques sans l’appui d’un partenaire stratégique en capital-risque ou d’une grande société pharmaceutique.

Études cliniques