Déficit en plasminogène et essais cliniques

Le Ryplazim™ (plasminogène) est le premier agent biopharmaceutique qui devrait être lancé sur le marché, sous réserve de l’examen et de l’approbation de la demande d’homologation de produits biologiques présentée à la FDA pour le traitement de la carence congénitale en plasminogène.

Le plasminogène est une protéine d’origine naturelle qui est synthétisée par le foie et qui circule dans le sang. La plasmine provient de l’activation du plasminogène ; elle est une composante fondamentale du système fibrinolytique et est la principale enzyme impliquée dans la dissolution de caillots et la désobstruction de fibrine extravasée. Le plasminogène est donc essentiel dans la guérison de blessures, la migration cellulaire, le remodelage des tissus, l’angiogenèse et l’embryogenèse.

Quel est carence en plasminogène?

La lésion la plus commune et la plus visible associée à la carence en plasminogène est la conjonctivite ligneuse, qui est caractérisée par des excroissances épaisses, ligneuses de la conjonctive des yeux, qui, si elle demeure non traitée, peut produire des lésions de la cornée et possiblement la cécité. Les excroissances ligneuses tendent à se répéter après l’ablation chirurgicale, nécessitant ainsi de nombreuses procédures chirurgicales.

Bien que la conjonctivite ligneuse soit la lésion la plus caractérisée et la plus visible de la carence congénitale en plasminogène, celle-ci est en fait une maladie multisystémique pouvant aussi affecter les oreilles, les sinus, l’arbre trachéobronchique, l’appareil génito-urinaire et les gencives. Les lésions trachéobronchiales incluant les sécrétions hyper visqueuses peuvent conduire à une détresse respiratoire. L’hydrocéphalie s’est aussi produite chez des enfants souffrant d’hypoplasminogénémie sévère, apparemment liée à la déposition de fibrine dans le système ventriculaire cérébral.

Les patients peuvent naître avec une incapacité à produire naturellement suffisamment de plasminogène, condition appelée carence congénitale en plasminogène, ou souffrir d’une carence aiguë ou acquise par suite d’un traumatisme ou d’une maladie. Bien que notre priorité soit de fournir le traitement de la carence congénitale en plasminogène, la Société entend élargir l’utilisation clinique du plasminogène en priorité au cours des prochaines années

Prometic travaille à la poursuite de nouvelles indications telles que le traitement des blessures comme les ulcères diabétiques du pied ou la perforation de la membrane du tympan, et la carence en plasminogène acquise chez les patients qui reçoivent des soins intensifs pour des brûlures graves et l’atteinte pulmonaire aiguë (« APA »). L’élargissement du programme de développement de plasminogène permet à la Société de viser de multiples indications cliniques dont les besoins médicaux ne sont pas comblés et de cibler plusieurs indications cliniques dont les besoins sont non comblés et de tirer parti du même ingrédient pharmaceutique actif (« IPA ») exclusif au moyen de différentes formulations et présentations.

Information sur les essais cliniques pour le traitement de la déficience congénitale en plasminogène

Dans un essai clinique de phase 2/3 visant le traitement de la carence congénitale en plasminogène, le RyplazimMC (plasminogène) a atteint ses paramètres primaires et secondaires après l’administration par intraveineuse du RyplazimMC (plasminogène) aux patients. En plus d’être bien toléré et de n’avoir entraîné aucun incident défavorable sérieux relié au médicament, notre traitement au RyplazimMC (plasminogène) a atteint un taux de succès de 100 % pour son paramètre primaire, soit une augmentation cible du niveau de la concentration plasmatique en plasminogène en tant que cible de substitution. De plus, tous les patients qui avaient des lésions actives visibles au moment de leur recrutement dans l’étude clinique ont obtenu une guérison complète de ces lésions en quelques semaines de traitement, soit un taux de réponse de 100 % pour ce paramètre secondaire.

Nous avons publié de nouvelles données cliniques à long terme en juillet 2017 tirées de l’essai pivot de phase 2/3 du RyplazimMC (plasminogène) relativement à la période de traitement de 36 semaines additionnelles. Les nouvelles données ont démontré que son traitement en plasminogène empêchait la récurrence des lésions chez les 10 patients traités avec le RyplazimMC (plasminogène) pendant un total de 48 semaines.

La DHPB actuelle comprend des données cliniques sur 10 patients cumulant 12 semaines de données en vue d’un processus d’approbation réglementaire accéléré. Depuis le dépôt de la DHPB en cours, Prometic a recueilli d’autres données cliniques regroupant plus de 3 200 infusions de RyplazimMC (plasminogène) durant des périodes de traitement dépassant 48 semaines au cours desquelles une activité clinique et des profils de tolérabilité similaires, comme ils ont été rapportés antérieurement, ont été observés. Selon la directive initiale de la FDA, Prometic devait soumettre ces données cliniques à long terme dans une DHPB complémentaire afin de garantir l’octroi d’une licence complète en 2019. L’octroi d’une licence complète ferait en sorte que les données sur l’efficacité et l’innocuité à long terme seraient incluses dans l’information posologique du RyplazimMC (plasminogène), ce qui appuierait davantage les affirmations de Prometic selon lesquelles l’utilisation du RyplazimMC (plasminogène) entraine des avantages économiques considérables au chapitre de la santé. La société continue de fournir du RyplazimMC aux patients qui participaient aux essais cliniques initiaux.

L’examen de la DHPB par la FDA n’a soulevé aucun enjeu concernant les données cliniques en vue de l’approbation accélérée. Toutefois, la FDA a indiqué que Prometic devait apporter plusieurs changements à la rubrique Chemistry, Manufacturing and Controls (les « procédures CMC ») de sa DHPB. Ces modifications nécessitent la mise en œuvre et la validation d’autres bioanalyses et « contrôles en cours de processus » dans le procédé de fabrication du RyplazimMC (plasminogène). Il sera nécessaire de fabriquer d’autres lots de RyplazimMC (plasminogène) pour appuyer la mise en œuvre et la validation de ces changements de procédures.

La FDA a exigé que ces données pour les procédures CMC soient soumises sous forme de modification de la DHPB courante et a invité Prometic à soumettre également les données cliniques à long terme (48 semaines) au même moment plutôt que dans le cadre du processus de DHPB complémentaire initialement convenu. Cela permettra à la FDA d’examiner l’octroi d’une licence complète aux termes de la DHPB en cours. L’octroi de l’approbation devrait permettre une croissance des ventes supérieure à celle qui pourrait être atteinte si une licence provisoire était obtenue d’ici la date en vertu de la PDUFA actuelle.

La FDA a indiqué que la remise des nouvelles données pour les procédures CMC n’aura aucune incidence sur les désignations accordées antérieurement, notamment le statut d’évaluation prioritaire, la désignation de médicament orphelin et la désignation de maladie pédiatrique rare, du RyplazimMC (plasminogène) pour le traitement de la carence congénitale en plasminogène.

La société continue de discuter avec la FDA et fournira une autre mise à jour lorsqu’elle sera en mesure de dévoiler une nouvelle date en vertu de la PDUFA.

Études cliniques