Plasminogène

Le Ryplazim™ (plasminogène) est le premier agent biopharmaceutique qui devrait être lancé sur le marché, sous réserve de l’examen et de l’approbation de la demande d’homologation de produits biologiques présentée à la FDA pour le traitement de la carence congénitale en plasminogène.

Le plasminogène est une protéine d’origine naturelle qui est synthétisée par le foie et qui circule dans le sang. La plasmine provient de l’activation du plasminogène ; elle est une composante fondamentale du système fibrinolytique et est la principale enzyme impliquée dans la dissolution de caillots et la désobstruction de fibrine extravasée. Le plasminogène est donc essentiel dans la guérison de blessures, la migration cellulaire, le remodelage des tissus, l’angiogenèse et l’embryogenèse.

Actuellement, les indications visées par le plasminogène comprennent Carence en plasminogène, La guérison des plaies par le plasminogène et Les carences acquises en plasminogène — IPF. Vous trouverez plus d’informations au sujet de chacune de ces indications ci-dessous.

Carence en plasminogène

La lésion la plus commune et la plus visible associée à la carence en plasminogène est la conjonctivite ligneuse, qui est caractérisée par des excroissances épaisses, ligneuses de la conjonctive des yeux, qui, si elle demeure non traitée, peut produire des lésions de la cornée et possiblement la cécité. Les excroissances ligneuses tendent à se répéter après l’ablation chirurgicale, nécessitant ainsi de nombreuses procédures chirurgicales. Bien que la conjonctivite ligneuse soit la lésion la plus caractérisée et la plus visible de la carence congénitale en plasminogène, celle-ci est en fait une maladie multisystémique pouvant aussi affecter les oreilles, les sinus, l’arbre trachéobronchique, l’appareil génito-urinaire et les gencives. Les lésions trachéobronchiales incluant les sécrétions hyper visqueuses peuvent conduire à une détresse respiratoire. L’hydrocéphalie s’est aussi produite chez des enfants souffrant d’hypoplasminogénémie sévère, apparemment liée à la déposition de fibrine dans le système ventriculaire cérébral.

Les patients peuvent naître avec une incapacité à produire naturellement suffisamment de plasminogène, condition appelée carence congénitale en plasminogène, ou souffrir d’une carence aiguë ou acquise par suite d’un traumatisme ou d’une maladie. Bien que notre priorité soit de fournir le traitement de la carence congénitale en plasminogène, la Société entend élargir l’utilisation clinique du plasminogène en priorité au cours des prochaines années ; Prometic travaille à la poursuite de nouvelles indications telles que le traitement des blessures comme les ulcères diabétiques du pied ou la perforation de la membrane du tympan, et la carence en plasminogène acquise chez les patients qui reçoivent des soins intensifs pour des brûlures graves et l’atteinte pulmonaire aiguë (« APA »). L’élargissement du programme de développement de plasminogène permet à la Société de viser de multiples indications cliniques dont les besoins médicaux ne sont pas comblés et de cibler plusieurs indications cliniques dont les besoins sont non comblés et de tirer parti du même ingrédient pharmaceutique actif (« IPA ») exclusif au moyen de différentes formulations et présentations.

Stade de développement :
Dans un essai clinique de phase 2/3 visant le traitement de la carence congénitale en plasminogène, le RyplazimMC (plasminogène) a atteint ses paramètres primaires et secondaires après l’administration par intraveineuse du RyplazimMC (plasminogène) aux patients. En plus d’être bien toléré et de n’avoir entraîné aucun incident défavorable sérieux relié au médicament, notre traitement au RyplazimMC (plasminogène) a atteint un taux de succès de 100 % pour son paramètre primaire, soit une augmentation cible du niveau de la concentration plasmatique en plasminogène en tant que cible de substitution. De plus, tous les patients qui avaient des lésions actives visibles au moment de leur recrutement dans l’étude clinique ont obtenu une guérison complète de ces lésions en quelques semaines de traitement, soit un taux de réponse de 100 % pour ce paramètre secondaire.

Nous avons publié de nouvelles données cliniques à long terme en juillet 2017 tirées de l’essai pivot de phase 2/3 du RyplazimMC (plasminogène) relativement à la période de traitement de 36 semaines additionnelles. Les nouvelles données ont démontré que son traitement en plasminogène empêchait la récurrence des lésions chez les 10 patients traités avec le RyplazimMC (plasminogène) pendant un total de 48 semaines.

La DHPB actuelle comprend des données cliniques sur 10 patients cumulant 12 semaines de données en vue d’un processus d’approbation réglementaire accéléré. Depuis le dépôt de la DHPB en cours, Prometic a recueilli d’autres données cliniques regroupant plus de 3 200 infusions de RyplazimMC (plasminogène) durant des périodes de traitement dépassant 48 semaines au cours desquelles une activité clinique et des profils de tolérabilité similaires, comme ils ont été rapportés antérieurement, ont été observés. Selon la directive initiale de la FDA, Prometic devait soumettre ces données cliniques à long terme dans une DHPB complémentaire afin de garantir l’octroi d’une licence complète en 2019. L’octroi d’une licence complète ferait en sorte que les données sur l’efficacité et l’innocuité à long terme seraient incluses dans l’information posologique du RyplazimMC (plasminogène), ce qui appuierait davantage les affirmations de Prometic selon lesquelles l’utilisation du RyplazimMC (plasminogène) entraine des avantages économiques considérables au chapitre de la santé. La société continue de fournir du RyplazimMC aux patients qui participaient aux essais cliniques initiaux.

L’examen de la DHPB par la FDA n’a soulevé aucun enjeu concernant les données cliniques en vue de l’approbation accélérée. Toutefois, la FDA a indiqué que Prometic devait apporter plusieurs changements à la rubrique Chemistry, Manufacturing and Controls (les « procédures CMC ») de sa DHPB. Ces modifications nécessitent la mise en œuvre et la validation d’autres bioanalyses et « contrôles en cours de processus » dans le procédé de fabrication du RyplazimMC (plasminogène). Bien que Prometic prévoit achever cette mise en œuvre et validation en avril 2018, il sera nécessaire de fabriquer d’autres lots de RyplazimMC (plasminogène) pour appuyer la mise en œuvre et la validation de ces changements de procédures.

La FDA a exigé que ces données pour les procédures CMC soient soumises sous forme de modification de la DHPB courante et a invité Prometic à soumettre également les données cliniques à long terme (48 semaines) au même moment plutôt que dans le cadre du processus de DHPB complémentaire initialement convenu. Cela permettra à la FDA d’examiner l’octroi d’une licence complète aux termes de la DHPB en cours. L’octroi de l’approbation devrait permettre une croissance des ventes supérieure à celle qui pourrait être atteinte si une licence provisoire était obtenue d’ici la date en vertu de la PDUFA actuelle.

La FDA a indiqué que la remise des nouvelles données pour les procédures CMC n’aura aucune incidence sur les désignations accordées antérieurement, notamment le statut d’évaluation prioritaire, la désignation de médicament orphelin et la désignation de maladie pédiatrique rare, du RyplazimMC (plasminogène) pour le traitement de la carence congénitale en plasminogène.

La société continue de discuter avec la FDA et fournira une autre mise à jour lorsqu’elle sera en mesure de dévoiler une nouvelle date en vertu de la PDUFA.

Études cliniques

La guérison des plaies par le plasminogène

L’ulcère du pied diabétique constitue une complication majeure du diabète sucré, et constitue probablement la principale composante du pied diabétique. La guérison des plaies est un mécanisme d’action inné qui est habituellement fiable. Une caractéristique principale de la guérison des plaies est une guérison par étapes de la perte de la matrice extracellulaire qui forme la principale composante de la couche dermique. Or, dans certains cas, certains désordres ou problèmes physiologiques nuisent au processus de guérison des plaies. Le diabète sucré constitue l’un de ces désordres métaboliques qui enrayent les étapes normales du processus de guérison des plaies. Plusieurs études démontrent une phase inflammatoire prolongée des plaies diabétiques, ce qui cause un retard dans la formation du tissu de granulation mature et une réduction parallèle de la résistance à la traction des plaies.

Les ulcères du pied diabétique et les perforations chroniques de la membrane du tympan sont des conditions dont la mauvaise cicatrisation des plaies représente un besoin clinique important non comblé. L’administration locale de plasminogène s’est révélée prometteuse dans des modèles animaux et pourrait s’avérer un ajout important aux outils disponibles pour les médecins qui prennent soin de ces patients.

Stade de développement :
Des essais cliniques menés auprès de patients atteints d’ulcères du pied diabétique (UPD) et de patients atteints de perforations de la membrane tympanique (PMT) ont débuté en Suède. Au quatrième trimestre de 2017, nous avons reçu de la Medical Products Agency (MPA) de Suède l’autorisation de deux DEC pour entamer les deux essais suivants :

  • un essai clinique de phase 1 b/2 de sa thérapie de Plasminogène (sous-cutané) chez les patients atteints d’UPD ;
  • un essai clinique de phase 1 b/2 de sa thérapie de Plasminogène (sous-cutané) chez les patients atteints de PMT chronique.

Les carences acquises en plasminogène — IPF

La Société prévoit lancer une série de programmes cliniques additionnels afin d’évaluer le potentiel du RyplazimMC (plasminogène) à répondre à des besoins médicaux non comblés et à éviter les décès liés aux « carences en plasminogène acquises ». De telles carences accompagnent certains problèmes médicaux comme le SDRA ou peuvent être observées chez les diabétiques dont la glycémie est élevée et non maîtrisée. Le SDRA touche 190 000 Américains chaque année, avec un taux de mortalité annuel de 30 % à 40 %, et la littérature documente le fait que l’une des complications observées chez ces patients est l’accumulation de fibrine ou de matières fibreuses dans les poumons. Des modèles précliniques ont démontré que le traitement au moyen du plasminogène contribue à surmonter l’accumulation de fibrine.

Dans un modèle animal qui reproduit la fibrose pulmonaire chez les humains, nous avons observé que le RyplazimMC (plasminogène) de Prometic a mieux fait comparativement aux médicaments pour la FPI récemment approuvés pour traiter cette condition médicale. Le RyplazimMC (plasminogène) était associé à une réduction significative de la cicatrisation des tissus (pourcentage de collagène) dans les poumons, indiquant ainsi un potentiel d’amélioration clinique significative et de stabilisation de la fonction pulmonaire.

Prévalence :
La fibrose pulmonaire idiopathique touche environ 130 000 personnes aux États-Unis, et environ 48 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. Environ 40 000 personnes souffrant de FPI meurent chaque année, un nombre comparable au nombre de décès causés par le cancer du sein. Le taux de mortalité dans les 5 ans chez les patients atteints de FPI est estimé entre 50 % et 70 %

Stade de développement :
Le plasminogène réduit la fibrose dans le modèle de référence de souris avec bléomycine, et s’est montré prometteur dans la réduction des lésions pulmonaires dans des modèles animaux de lésion pulmonaire aiguë. Des modèles d’étude sont en cours d’exploration pour déterminer si le plasminogène sera efficace pour réduire des lésions pulmonaires aiguës dans les cas d’exacerbation aiguë de la FPI qui demeurent un important besoin médical non comblé.

La Société prévoit lancer des programmes cliniques en Amérique du Nord relativement à l’utilisation potentielle du RyplazimMC (plasminogène) pour le traitement de l’exacerbation aiguë chez les patients atteints du SDRA ou de FPI. Le RyplazimMC (plasminogène) a obtenu de la FDA la désignation de médicament orphelin et une autorisation de développement rapide pour le traitement de la FPI.